L’hyperactivité du protéasome dans la fibre musculaire squelettique : un nouveau biomarqueur diagnostique et une nouvelle cible thérapeutique pour la dermatomyosite
L’unité de recherche Mitochondrie, stress oxydant et plasticité musculaire du Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg (CRBS) et l’équipe Rôles physiopathologiques des voies de signalisation des récepteurs nucléaires de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC - CNRS/Inserm/Unistra) ont identifié l’hyperactivité du protéasome dans les fibres musculaires squelettiques comme un mécanisme clé de la dermatomyosite, proposant à la fois un biomarqueur diagnostique et une cible thérapeutique validée dans des modèles précliniques.
La dermatomyosite est une maladie auto-immune rare et grave, appartenant au groupe des myopathies inflammatoires (myosites), caractérisée par une faiblesse des muscles de la racine des membres, des atteintes de plusieurs organes (peau, articulations, poumons, cœur) et un risque accru de cancer. Les traitements immunomodulateurs actuellement disponibles pour cette maladie sont partiellement efficaces, ils exposent les patients à de nombreux effets secondaires, et présentent un fort taux de rechutes.
La dermatomyosite touche préférentiellement les fibres à la périphérie du fascicule musculaire, entraînant une atrophie périfasciculaire. En étudiant l’expression génique des fibres musculaires de patients non traités atteints de dermatomyosite, d’autres sous-groupes de myosites ainsi que des sujets témoins sans maladies neuromusculaires, les chercheurs ont mis en évidence une surexpression des gènes de la voie du protéasome, spécifiquement dans les fibres périfasciculaires des patients atteints de dermatomyosite.
Un nouveau biomarqueur diagnostique
Ce résultat a été validé au niveau protéique dans une cohorte indépendante et prospective de patients atteints de myopathies inflammatoires non traitées par des immunomodulateurs.
Une analyse bio-informatique de repositionnement de médicaments basée sur les données transcriptomiques a révélé que l’ixazomib, un inhibiteur du protéasome déjà commercialisé, pourrait être efficace contre la dermatomyosite. Son intérêt thérapeutique a été validé sur des modèles précliniques cellulaires et animaux.
Cette étude identifie ainsi un nouveau biomarqueur diagnostique de la dermatomyosite et met en évidence l’inhibition du protéasome comme stratégie thérapeutique innovante pour cette maladie rare et grave, ouvrant la voie à de futurs essais cliniques chez l’Homme.