Une mutation génétique rare impliquée dans un déficit immunitaire et affectant la fonction de plusieurs organes
Des chercheurs de l’unité Immuno-rhumatologie moléculaire (IRM - Inserm/Unistra), dirigée par Seiamak Bahram, ont mis en évidence une mutation génétique rare mais récurrente dans le gène ITPR3. Celle-ci est à l'origine d'un trouble complexe, touchant plusieurs organes et associé à une immunodéficience sévère. Outre son intérêt pour le diagnostic des patients, ce travail ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche et de traitement concernant les mécanismes sous-jacents ainsi que sur le rôle du récepteur IP3R3 dans la régulation du calcium intracellulaire, avec une possible implication dans des maladies courantes.
Le calcium joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie des cellules et de l’organisme, c’est-à-dire dans la capacité à maintenir un équilibre interne stable malgré les variations de l’environnement. Il est ainsi indispensable à de nombreux fonctionnements physiologiques, notamment la contraction musculaire, la neurotransmission, la formation osseuse ou encore la réaction immunitaire.
Il n’est donc pas surprenant que les défauts génétiques touchant différentes voies impliquées dans la régulation du calcium puissent entraîner des immunodéficiences graves, compromettant entre autres la capacité du patient à se défendre efficacement contre les infections
, explique Seiamak Bahram.
Des atteintes variées
Chez quatre patients non apparentés provenant de divers continents, les chercheurs ont identifié une mutation identique au niveau du récepteur IP3R3, dominante (une seule copie de cette mutation est nécessaire et suffisante à générer cette maladie), qui provoque un dysfonctionnement de ce récepteur par un effet dit dominant-négatif. Ce dysfonctionnement entraîne une perturbation de l'homéostasie calcique, un mauvais fonctionnement des mitochondries, les centrales énergétiques de nos cellules, ainsi qu'une baisse significative des cellules de l’immunité, les lymphocytes CD4 et une quasi-absence des cellules naïves CD4 et CD8.
Bien que les patients partagent une immunodéficience sévère, ils présentent également des atteintes variées, telles que la dysplasie ectodermique (des maladies héréditaires caractérisées par des anomalies du développement des dents, des ongles, des follicules pileux et de glandes sudoripares), la maladie de Charcot-Marie-Tooth (une maladie neurologique héréditaire du nerf périphérique qui entraine une diminution de la force musculaire et de la sensibilité), une petite taille, et une aplasie médullaire (un dysfonctionnement de la moelle osseuse).
Eclaircir d'autres troubles associés à des mutations des récepteurs IP3R
Les travaux des chercheurs montrent que cette mutation spécifique du récepteur IP3R3 joue un rôle unique au sein du complexe de récepteurs IP3R, se distinguant ainsi des autres mutations connues dans les gènes ITPR1, ITPR2 et ITPR3, qui sont essentiellement à l’origine de maladies neurologiques. C’est la première fois que des scientifiques observent l’implication directe du récepteur IP3R3 dans la genèse d’une maladie immunologique.
Cette découverte ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients atteints de cette maladie rare. Une compréhension approfondie des mécanismes impliqués pourrait également contribuer à éclaircir d'autres troubles associés à des mutations des récepteurs IP3R, que l'on retrouve non seulement dans des maladies rares, mais aussi dans des affections plus courantes.
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