Découverte du mécanisme essentiel pour enrayer la forme génétique la plus fréquente de la maladie de Charcot
Un mécanisme moléculaire particulier serait à l’origine des formes génétiques les plus fréquentes de la maladie de Charcot et de la Démence fronto-temporale (DFT). En neutralisant l’anomalie génétique qui est commune à ces deux pathologies, une équipe du laboratoire Architecture et réactivité de l'ARN (CNRS) de l’Institut de biologie moléculaire et cellulaire*, en collaboration avec des scientifiques de l’Université de Harvard, est parvenue à empêcher la dégénérescence prématurée des neurones et de neurones moteurs - dits motoneurones - dans plusieurs modèles expérimentaux cellulaires et animaux.
Dans près de la moitié des cas familiaux de la maladie de Charcot (Sclérose latérale amyotrophique, SLA) et de DFT, la même anomalie affecte le gène C9ORF72. Celui-ci contient des séquences répétées situées dans un intron de ce gène, une portion normalement éliminée avant la fabrication des protéines. Chez les patients atteints de SLA ou de DFT, ce mécanisme d’élimination est défaillant. L’intron persiste et est traduit par erreur, entraînant la production de protéines erronées et toxiques qui s’accumulent dans les neurones et les motoneurones et provoquent leur dégénérescence rapide.
Restaurer une durée de vie cellulaire comparable à celle de cellules saines
Les scientifiques ont identifié précisément le point de départ de cette traduction aberrante : un codon (cf. encadré) reconnu par le ribosome comme un signal de démarrage. La modification ciblée de ce signal par l’introduction d’une seule mutation permet d’éteindre totalement la synthèse des protéines toxiques responsables de la dégénérescence neuronale.
Cette approche, validée dans des modèles de souris et dans des motoneurones humains issus de patients après correction génétique par CRISPR-Cas9, permet d’éviter le développement de la maladie chez les souris et de restaurer une durée de vie cellulaire comparable à celle de cellules saines. Ces travaux ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant directement la cause de ces maladies.
*Regroupant trois unités de recherche et une unité d'appui et de recherche rattachées au CNRS, l'IBMC est soutenu par l’Université de Strasbourg et l’Inserm.
Retrouvez le communiqué de presse du CNRS et la publication dans la revue Science
Définitions
- Codon : Courte séquence de trois « lettres » du code génétique qui indique à la cellule quand commencer, poursuivre ou arrêter la fabrication d’une protéine.
- Ribosome : Petite « machine » de la cellule qui lit les instructions génétiques et assemble les protéines, indispensables à la vie des cellules.