Le récepteur des androgènes coordonne les fonctions métaboliques et contractiles des muscles du squelette
Les androgènes sont des hormones stéroïdiennes affectant notamment la structure et la force musculaire et dont l’action est relayée par le récepteur des androgènes. Dans une étude publiée dans la revue "Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle", le groupe de recherche coordonné par Daniel Metzger et Delphine Duteil, chercheurs à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC - Unistra/Inserm/CNRS), a caractérisé l’effet de l’absence du récepteur des androgènes dans les fibres du muscle strié squelettique, conduisant au développement d’une faiblesse musculaire ainsi qu’à un diabète de type 2, et ont identifié les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Le récepteur des androgènes est un facteur de transcription permettant de relayer l’effet des androgènes. Ces hormones, indispensables pour la différentiation sexuelle chez le mâle, ont également des activités anaboliques et régulent l'équilibre énergétique chez les mammifères. Le muscle strié squelettique est un organe clé du métabolisme énergétique. Ce tissu, essentiel à la posture et à la locomotion, est composé de myofibres ayant différentes propriétés contractiles et métaboliques. Dans une étude précédente, les scientifiques de l’équipe de Daniel Metzger ont établi que la structure et la force des muscles des membres sont altérées en l’absence du récepteur des androgènes. Cependant, l’impact de l’absence de ce récepteur sur le métabolisme restait à caractériser.
Un stress oxydatif qui impacte les fonctions mitochondriales, et conduit à la nécrose de certaines fibres musculaires
Dans cet article, les scientifiques montrent que l’expression du récepteur des androgènes augmente de façon significative à la puberté. Il contrôle ainsi de nombreux gènes impliqués dans la structure et la force musculaire, ainsi que dans le métabolisme énergétique. Son ablation dans les myofibres du muscle squelettique provoque une diminution de l’activité glycolytique et de l’oxydation des acides gras des muscles, entrainant le développement prématuré du diabète de type 2 spécifiquement chez les souris mâles. Pour compenser ces altérations métaboliques, le catabolisme des acides aminés est augmenté, générant ainsi de l'ammoniac et un stress oxydatif qui impacte les fonctions mitochondriales, et conduit à la nécrose de certaines fibres musculaires.
Cette étude ouvre la voie vers le développement de ligands du récepteur des androgènes avec des activités sélectives accrues. Elle permet également de préciser les mécanismes impliqués dans des pathologies causées par une altération de la fonction du récepteur des androgènes comme la maladie de Kennedy, marquée par des altérations métaboliques et structurales similaires à celles observées chez les souris mutantes caractérisées par l’équipe de recherche.
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